BioScience Blog – Научный Биологический блог

Пептидный нейротоксин PnIA относится к классу альфа-конотоксинов, выделенных из яда морской улитки. Нейротоксин обратимо связывается с никотиновым ацетилхолиновым рецептором, препятствует дальнейшей активации натриевого канала рецептора, что блокирует распространение импульса по нервному волокну. Токсин встраивается между 2-мя субъединицами рецептора, вызывая конформационные изменения в надмембранной части рецептора, которые влияют на состояние ионного канала. Связывание токсина с рецептором является обратимым. С помощью точечных аминокислотных замен в токсине можно изменять стабильность комплекса и, таким образом, активность нейротоксина. Специфическое блокирование нервной проводимости позволяет использовать нейротоксины в качестве избирательно действующих агентов при электрофизиологических и клинических исследованиях механизмов передачи возбуждения в нервной системе, а также в качестве основы для производства обезболивающих препаратов. Дальнейшее изучение альфа-конотоксинов представляет интерес для разработки и производства лекарственных препаратов предназначенных для лечения болезней связанных с дисфункцией никотинового ацетилхолинового рецептора.

В данной работе исследован ряд мутантов нейротоксина PnIA с помощью метода управляемой молекулярной динамики. По оригинальной методике, включающей расчет динамики развала комплекса лиганд-рецептор под действием внешней силы, оценивалась устойчивость комплексов нейротоксинов с сайтом связывания двух субъединиц nAChR. Были изучены 9 мутантных форм токсина, с аминокислотными заменами в 5, 7, 9, 10, 11, 12 и 14-м положениях и структуры комплексов рецептора с лигандами. С помощью метода управляемой молекулярной динамики, в силовом поле Amber-99, в полноатомном приближении была произведена сравнительная оценка стабильности комплексов рецептора с токсином и его мутантами. На основании проведенного эксперимента, была проведена оценка ряда активности для данных мутантов.