BioScience Blog – Научный Биологический блог

Гормон инсулин применяется для лечения сахарного диабета. В настоящее время инсулин вводится путем инъекций. Очевидно, что этот путь не очень удобен и обладает рядом побочных действий (например, аллергические реакции). Наиболее естественным способом доставки инсулина является пероральный путь.

Одним из способов пероральной доставки инсулина является его включение в микро – и наночастицы, состоящие из биодеградируемых полиэлектролитов. Целью данной работы является компьютерное моделирование процесса образования полиэлектролитного комплекса между инсулином и декстрансульфатом.

С помощью молекулярного редактора была построена молекула декстрансульфата [1], состоящая из 32 глюкозных звеньев, а также достроены недостающие фрагменты структуры цинксодержащего гексамера инсулина, взятой из банка данных белковых структур PDB (код 1EVR). Обе структуры были подвергнуты процедуре минимизации потенциальной энергии с целью определения равновесной конфигурации.

Молекула декстрансульфата представляет собой полианион, наиболее вероятным будет его взаимодействие с положительно заряженными областями гексамера инсулина, находящимися на поверхности молекулы. Их размещение имеет определенную симметрию. На этом основании было предложено несколько вариантов взаимного расположения декстрансульфата и гексамера инсулина. Для каждой из начальных конфигураций было проведено моделирование межмолекулярных взаимодействий методом молекулярной динамики [2,3].

Анализ полученных молекулярно-динамических траекторий позволил определить энергию несвязного взаимодействия молекул. На основании этих данных была определена наиболее выгодная по потенциальной энергии структура комплекса, при которой молекула декстрансульфата полностью «обвивала» молекулу инсулина, оптимизируя электростатическое     взаимодействие     между     заряженными     группами.     Проведён статистический анализ межмолекулярных атомарных контактов. Он позволил определить специфические сайты связывания, состоящие из заряженных и прилегающих к ним аминокислотных остатков гексамера инсулина. Предложенный метод может успешно применяться для установления строения комплексов и определения сайтов связывания белков с полиэлектролитами, что позволит понять, как следует менять строение реагентов и условия реакции для получения частиц с необходимыми свойствами.

Литература

1.  Dextran Sulfate 10 sodium salt, Amersham Biosciences, 1801151 – 77 AA, 11 – 2001,

1-3,

2.  Adcock S.A., McCammon J.A. (2006) / Molecular Dynamics: Survey of Methods for

Simulating the Activity of Proteins // Chem. Rev., 106,1589-1615.

3.  Dauber-Osguthorpe P., Roberts V. A., Osguthorpe D. J., Wolff J., Genest M., Hagler

A. T. (1988) / Structure and energetics of ligand binding to proteins: E. coli

dihydrofolate reductase-trimethoprim, a drug-receptor system // Proteins: Structure,

Function and Genetics, 4, 31-47.