BioScience Blog – Научный Биологический блог

Левцова О.В.

В настоящее время актуальной является проблема изучения антимикробных пептидов, действующих на широкий спектр бактерий, устойчивых к большинству известных антибиотиков. Изучение таких пептидов представляет приоритетную задачу в биофармакологии. Одним из антимикробных пептидов является зервамицин II, относящийся к классу пентаиболов, продуцируемых микопаразитическими грибами родов Emericellopsis, Trichodermaи родственных им. Он состоит из 16 остатков и содержит нестандартные аминокислотные остатки: Aib (альфа-аминоизомасляная кислота), Iva (изовалин) и Hyp (4-транс-гидроксипролин). Зервамицин II взаимодействуют с клеточной мембраной, нарушая ее ионную проницаемость. Точный механизм действия на данный момент неизвестен, однако, предположительно он обладает каналообразующей активностью.

С помощью метода молекулярной динамики было проведено сравнительное изучение динамики модифицированных аминокислотных остатков Aib и Iva с природными Ala и Val соответственно. Было показано, что модифицированные аминокислотные остатки стерически более ограниченны, чем не модифицированные, что объясняется добавлением ацильной группы к Сα-атому. Подобные аминокислотные остатки делают спиральную структуру пентаиболов более жесткой.

С целью изучить конформационные изменения при переходе из полярной среды в неполярную была изучена динамика зервамицина в воде и в метаноле. Однако для зервамицина II конформационных изменений выявлено не было, что может служить доказательством стабильности его структуры в растворителях с различной полярностью.

Молекула зервамицина обладает достаточно жесткой спиральной структурой. И, в отличие от более длинных пентаиболов, не обладает шарнирными движениями. Наличие шарнирных движений определялось с помощью функции распределения вероятностей расстояния между Сα-атомами первого и последнего остатков. С целью выявления аминокислотных остатков, обеспечивающих жесткость молекулы, был исследован ряд мутантов зервамицина-II: с заменой Aib на Ala в 7-ом и в 9-ом положениях. В результате проведённых компьютерных экспериментов, было показано, что замена в 7-ом положении практически не влияет на динамику, в то время как, у зервамицина с заменой в 9-ом положении помимо шарнирных движений было обнаружено сильное изменение средней длины молекулы в зависимости от растворителя. Так, в воде длина молекулы составляет 2,4нм, а в метаноле 1,6нм. Следует отметить, что направленные аминокислотные замены, влияющие на жесткость молекулы зервамицина важны не только для понимания механизма действия и роли отдельных остатков в нем, но и фармакологии. Таким образом, результаты работы лежат в рамках проблемы создания нового поколения антимикробных пептидов направленного действия.