BioScience Blog – Научный Биологический блог

Терёшкина К.Б.

В настоящее время актуальными являются задачи, направленные на изучение молекулярного дизайна и функционирования мембранных рецепторов. Среди различных классов мембранных рецепторов особое положение занимают лиганд-зависимые рецепторы. С мутациями в мембранных рецепторах связан целый ряд наследственных заболеваний, среди них эпилепсия, паркинсонизм, гиперэкплексия, различные сердечные заболевания и др (см. напр. [1]). Кроме того, с действием на ионные каналы связано применение анестетиков [2]. Путём изучения ионной миграции сквозь канал рецептора имеется возможность детектировать конформационные перестройки при связывании с лигандом, в том числе анестетиком, что интересно с точки зрения создания биосенсоров нового поколения.

В данной работе исследуется ряд рецепторов никотинового ацетилхолинового семейства: глициновый, ГАМКд и ацетилхолиновый. Все рецепторы семейства состоят из пяти субъединиц, содержащих по четыре трансмембранных домена. Трансмембранные домены ТМ2 образуют канал рецептора. При открытии канала ГлиР и ГАМКд в клетку поступают ионы С1", канала nAChR – ионы Na+. В работе с использованием методов моделирования по гомологии в сочетании с управляемой молекулярной динамикой построены модели: ионного канала глицинового рецептора, состоящая из ТМ2-доменов od-субъединиц; мутантной формы канала – ГлиР-STM; ГАМКд рецептора, и проведено изучение миграции ионов в каналах. Протокол управляемой молекулярной динамики описан в работе [3]. В результате исследований было установлено, что на динамику миграции ионов оказывает влияние тонкий баланс электростатических взаимодействий. Отклонения в один аминокислотный остаток могут критическим образом сказаться на особенностях ионной миграции и даже переключить канал на селективное пропускание ионов противоположного знака, что может быть использовано при генотерапии. Было выяснено, что степень сольватации ионов и комплексов играет ключевую роль в процессах миграции. Установлен ряд проводимостей канала глицинового рецептора – С1" > Вг" > Г >SCN", который полностью согласуется с экспериментальными данными. Результаты, полученные в исследовании, могут найти применение при разработке новых лекарственных препаратов, при разработке биосенсоров и нанобиоустройств.

Литература

1.  Benarroch E.E. GABAA receptor heterogeneity, function, and implications for epilepsy

(2007) // Neurology, № 68 (8). – p. 612-614.

2.  Tang P., Xu Y. From the Cover: Large-scale molecular dynamics simulations of general

anesthetic effects on the ion channel in the fully hydrated membrane: The implication of

molecular mechanisms of general anesthesia (2002) // PNAS, № 99 (25). – С 16035-16040.

3.  Шайтан K.B., Турлей Е.В., Голик Д.Н., Терёшкина КБ., Левцова О.В., Федик И.В.,

Шайтан А.К., Ли А., Кирпичников М.П. – Динамический молекулярный дизайн био – и

наноструктур (2006) // Российский химический журнал. № 50 (2), р. 53-65.