Сорокин М.И. Митохондриальная составляющая токсичности мутагена метилметансульфоната
Метилирующий агент метилметансульфонат (ММС) обладает по крайней мере двумя ярко выраженными эффектами на клетках дрожжей Saccharomycescerevisiae. Инкубация с ММС вызывает повреждение геномной ДНК, а также приводит к увеличению концентрации активных форм кислорода (АФК), основным источником образования которых в клетке является митохондрия. Таким образом, возможны две причины токсичности ММС: повреждение, вызванное АФК, и непосредственное повреждение генетического материала ММС.
Наши данные, с одной стороны, указывают на ДНК как ключевую мишень ММС. В пользу этого свидетельствуют: (1) повышенная смертность под действием ММС клеток Saccharomycescerevisiae, синхронизованных гидроксимочевиной в S стадии клеточного цикла, относительно асинхронной культуры клеток, (2) повышенная выживаемость под действием ММС клеток Saccharomycescerevisiae, синхронизованных в G2/M стадии клеточного цикла нокодазолом, относительно асинхронной культуры клеток. С другой стороны, литературные данные о синтетической летальности делеций генов супероксиддисмутазы и репарирующих ферментов свидетельствуют в пользу митохондриальной составляющей токсичности ММС. Кроме того, мы показали, что митохондриальный агент додецилтрифенилфосфоний повышает выживаемость инкубированных с ММС клеток Saccharomycescerevisiae.
Таким образом, можно предложить модель гибели клеток Saccharomycescerevisiaeв присутствии ММС: АФК, образуемые митохондриями, в первую очередь повреждают однонитевую ДНК, которая в больших количествах появляется из-за непосредственно мутагенного действия ММС.
Литература
1. Rowe LA, Degtyareva N, Doetsch PW. (2008) DNA damage-induced reactive oxygen species (ROS) stress response in Saccharomyces cerevisiae. Free Radic Biol Med.
2. Chlebowicz E., W.J. Jachymczyk (1979) Repair of MMS-Induced DNA double-trand breaks in haploid cells of Saccharomyces Cerevisiae, which requires the presence of a duplicate genome. Molec. Gen. Genet.
3. Doudican NA et al. (2005) Oxidative DNA damage causes mitochondrial genomic instability in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol.
Loading ...