ТОКСЧИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. РОЛЬ ФОСФОЛИПАЗ
Федотова Е.И., Бережнов А.В., Зинченко В.П., Дынник В.В.
Институт биофизики РАН, Пущино (Россия),
Пущинский государственный университет, Пущино (Россия),
Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино (Россия).
E-mail: delf-fenka@rambler.ru
Срочная мобилизация жирных кислот (ЖК) приводит к гибели клеток при ишемии/реперфузии или при микровeзикулярном стеатозе в печени. Причиной гибели клеток при этом считается накопление Са2+ в митохондриях и образование митохондриальных проницаемых пор. Также существуют данные о том, что ЖК (в первую очередь пальмитат и миристат) и их производные, способны активировать Са2+-каналы.
В экспериментах на изолированных кардиомиоцитах крысы показано, что в присутствии 10-50мкМ пальмитоилкарнитина или миристоилкарнитина после лаг-периода, определяемого Са2+-буферной емкостью митохондрий, происходит неконтролируемый рост уровня цитозольного кальция [Са2+]i, сокращение и гибель клетки. Показано, что амплитуда увеличения [Са2+]i в период сокращения клеток зависит от концентрации Са2+ в среде инкубации. Одновременно с увеличением уровня [Са2+]i наблюдается подобное ему увеличение [Nа+]i. Ингибирование фосфолипазных реакций (cPLA2 и PLC), а также СаСаМКП приводит к увеличению длительности лаг-периода, снижению максимального уровня [Са2+]i и препятствует гибели клеток. В кардиомиоцитах показано увеличение частоты возникновения Са2+-спарков, формирование микродоменов с повышенным уровнем Са2+ после добавления ацилкарнитинов.
Наиболее вероятен следующий механизм токсического действия производных ЖК: после добавления 10-50 мкМ миристоил – или пальмитоил-карнитина происходит активация выброса кальция из ретикулума (RyR и IP3R), накопление Са2+ в митохондриях и последующий выброс Са2+ из митохондрий в цитозоль. Параллельно идут процессы активации Са2+-зависимых фоcфолипаз, приводящие к образованию неспецифических катион-проводящих пор в плазмалемме или к активации катионных каналов, результатом чего является дополнительное увеличение уровня [Са2+]i и гибель клеток.
Loading ...